L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). È indicato negli adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. Il dott. Dario Sannino ce ne parla.
Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.
Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.
Ad annunciare la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale della determina è stata la stessa azienda farmaceutica produttrice, Novartis Italia che per l’occasione ha organizzato una conferenza stampa a Roma.
IL COLESTEROLO LDL E LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato una correlazione diretta tra colesterolo LDL e malattie cardiovascolari.
Con questo termine si intende un gruppo di patologie di cui fanno parte le malattie ischemiche del cuore (come l’infarto acuto del miocardio e l’angina pectoris) e le malattie cerebrovascolari (come l’ictus ischemico ed emorragico).
Secondo l’Istituto Superiore di Sanità le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel nostro Paese, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà).
A loro volta causa di disturbi come diabete, obesità, ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa.
IL TRATTAMENTO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA
Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico. Sono diverse le categorie di farmaci in grado di agire in questo senso:
• statine: rallentano e/o inibiscono la produzione di colesterolo endogeno e incrementano la capacità del fegato di eliminare quello già in circolo nel sangue
• sequestranti della bile acida: si legano con il contenuto di colesterolo della bile acida dell’intestino e vengono eliminati con le feci, contribuendo così ad abbassare la quota di colesterolo LDL
• niacina o acido nicotinico: abbassano i livelli di colesterolo totale e di LDL (oltre che di trigliceridi), a favore della quota HDL (lipoproteine ad alta densità)
• fibrati: sono usati principalmente per abbassare i livelli di trigliceridi e, in misura minore, per aumentare il colesterolo HDL.
COME FUNZIONA INCLISIRAN
Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di “RNA silencing“.
Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.
Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell’mRNA di PCSK9 e incrementa l’espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.
Questo procedimento aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo LDL, con una conseguente riduzione (fino al dimezzamento) dei livelli di LDL-C nel flusso sanguigno.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE E SOMMINISTRAZIONE
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina – o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l’LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all’anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi.
GLI STUDI
I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.
Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno.
Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Ulteriori analisi post-hoc hanno dimostrato una bassa variabilità tra i pazienti trattati con inclisiran: l’88% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi raccomandati dalle linee guida.
LE PROSPETTIVE
A margine della conferenza stampa, organizzata a Roma per annunciare il via libera dato da AIFA al nuovo farmaco, l’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie.
Una soluzione innovativa come inclisiran, in grado di agire ‘a monte’ del problema interferendo con il malfunzionamento dei meccanismi di sintesi proteica, è oggi applicata all’ipercolesterolemia, ma domani potrebbe essere la soluzione per altri disturbi.
Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.
È recente la notizia dell’avvio di uno studio clinico che ha l’obiettivo di valutare un approccio di editing genomico per ridurre in modo permanente il colesterolo.